Trasporte de fármacos

 

La farmacocinética estudia los procesos que sufre el fármaco desde que ingresa en nuestro organismo hasta que se elimina. Describe por tanto los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los medicamentos.

Estos procesos se resumen con las siglas ADME e implican el paso de las moléculas del fármaco a través de las membranas biológicas, ya sea atravesando una capa de células (epitelio intestinal) o varias capas (piel), pero en términos generales, pasan a través de las células y no entre ellas. Así pues, la membrana plasmática constituye el obstáculo común a franquear.

Empezaremos describiendo estas barreras y los mecanismos gracias a los cuales los fármacos pueden atravesarlas.

 

La membrana celular

Está compuesta principalmente por fosfolípidos y colesterol, dispuestos en una fina capa doble que rodea toda la célula. Esta bicapa de lípidos tiene una parte polar, soluble en agua (hidrófila) que está orientada hacia el exterior (radicales fosfato de los fosfolípidos y radical OH del colesterol) y una parte soluble en grasas (hidrófoba), orientada hacia el interior de la membrana (radicales de los ácidos grasos y núcleo esteroide del colesterol).

esquema de membrana celular

El centro de la membrana hidrófobo, reduce el paso de moléculas hidrosolubles, por lo que sólo las moléculas liposolubles pueden atravesar las membranas con facilidad.
Integradas en la bicapa de lípidos se encuentran las proteínas de membrana, principalmente glicoproteínas, bien atravesando la membrana (proteínas integrales), o bien unidas flotando sobre ella (proteínas periféricas).

Las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores selectivos para la acción de medicamentos. Las proteínas periféricas están casi en su totalidad unidas a proteínas integrales y tienen función enzimática.

 

La membrana se encuentra en estado líquido a temperatura corporal y los lípidos y proteínas pueden fluir con movimiento lateral, conservando su disposición, lo que confiere a la célula fluidez y flexibilidad (modelo de mosaico fluido).

Por último existen carbohidratos como constituyentes de las porciones “gluco” de las glicoproteínas y de glucolípidos de membrana, que se encuentran haciendo protusión hacia el exterior de la célula, y otros carbohidratos llamados proteoglicanes unidos entre sí y a la membrana celular por pequeños núcleos proteicos. De esta manera, los hidratos de carbono tapizan laxamente la superficie celular conformando el glucocáliz que cumple funciones inmunitarias, conforma receptores hormonales y polariza globalmente la célula con carga negativa.

 

Mecanismos de paso a través de las membranas

Las moléculas atraviesan las membranas de forma diferente según su tamaño y características fisicoquímicas:

 

1. Difusión pasiva

Es el mecanismo más común y permite el paso de moléculas no ionizadas a favor de un gradiente de concentración. No consume energía, no depende del fármaco (no es específico), no se satura y no existe inhibición competitiva.

 

Factores que modifican la difusión:

  • Tamaño y forma molecular: la velocidad de difusión de una sustancia disminuye a medida que aumenta su peso molecular. Las moléculas más grandes tienen menor coeficiente de difusión.
  • Liposolubilidad o coeficiente de partición o de reparto: indica la liposolubilidad de la forma no ionizada del fármaco. Sólo la forma liposoluble del fármaco puede ser absorbida.
  • pH e ionización: los fármacos son ácidos o bases, por tanto existen fisiológicamente en sus formas ionizadas y sin ionizar. La proporción entre ambas formas depende del pH, del medio donde se encuentran y de la pKa (constante de ionización). El grado de ionización es muy importante, pues la fracción ionizada no puede atravesar la membrana sin un transporte específico.
  • Efecto de atrapamiento iónico: como ya sabemos, los fármacos no ionizados pueden atravesar las membranas fácilmente. De ésta forma, alcanzarán concentraciones similares en los diferentes espacios aunque tengan diferentes pH. Sin embargo la parte ionizada del fármaco no puede atravesar las membranas, por lo que la cantidad total de fármaco (parte ionizada y sin ionizar) será diferente en los diferentes espacios en función del pH.
  • Superficie de absorción: a pesar de que el pH y la liposolubilidad son fundamentales en la absorción, también influye la superficie de absorción. Así en el caso del ácido acetil salicílico, este se absorbe en gran cantidad en el íleon porque sus vellosidades incrementan notablemente la superficie de absorción.

 

2. Difusión facilitada

En este caso el paso de moléculas también es a favor de gradiente, pero a mayor velocidad que en la difusión simple. La velocidad de paso no es proporcional a la diferencia de concentración, ya que existe un transportador que facilita el paso por unión transitoria al fármaco, y que puede saturarse e inhibirse competitivamente y no consume energía.

 

3. Transporte activo

Permite el paso de moléculas en contra de gradiente y necesita energía para su funcionamiento. El fármaco inicialmente se combina con una proteína transportadora; después el complejo fármaco- proteína es transferido al interior de la membrana y allí se separan, volviendo el transportador a su posición inicial. El sistema es saturable, específico y puede inhibirse por otros fármacos.

 

4. Pinocitosis, endocitosis y exocitosis

Es el mecanismo usado para el transporte de macromoléculas. En la endocitosis se forma una pequeña invaginación, que engloba la molécula del exterior de la membrana. Las invaginaciones se rompen en el interior celular formando una vesícula que contiene la macromolécula. En la exocitosis, son las vesículas intracelulares las que se fusionan con la membrana, expulsando su contenido al exterior.

5. Otros sistemas de transporte

Filtración: supone el paso a través de hendiduras intercelulares, que se observan en algunos capilares, pudiendo pasar los fármacos del intersticio al capilar, con las limitaciones del tamaño de la molécula, el tamaño de la hendidura, gradiente de concentración y presiones hidrostática y oncótica.

Ionóforos: son sustancias sintetizadas por microorganismos, que se disuelven en la membrana aumentando su permeabilidad a diferentes iones.

Liposomas: estructuras sintéticas formadas por fosfolípidos que llevan en su interior el fármaco, llegando así a las células que tienen la capacidad de atrapar estas estructuras.